Sostituire la QP: cosa richiedono l'art. 48, il § 20 AMG e l'Annex 16 al titolare dell'autorizzazione

Quando l'unica Qualified Person nominata si dimette, si ammala o va in pensione, il titolare di un'autorizzazione di fabbricazione si trova davanti alla stessa domanda in tre luoghi diversi: chi può certificare i lotti adesso, cosa va comunicato all'autorità e chi può sostituirla nel frattempo? Le risposte sono distribuite tra la direttiva 2001/83/CE, la legge tedesca sui medicinali (AMG), l'ordinanza tedesca sulla fabbricazione (AMWHV) e l'Annex 16 della guida GMP UE. Questo articolo le ordina secondo la situazione in cui servono e indica per ciascuna il punto in cui è scritta.

Una vacanza della QP è un problema di autorizzazione

L'art. 48, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE richiede agli Stati membri di provvedere affinché il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione "disponga in maniera permanente e continuativa di almeno una persona qualificata conforme all'articolo 49, responsabile in particolare dell'esecuzione degli obblighi di cui all'articolo 51". Il titolare che possieda personalmente i requisiti dell'art. 49 può assumere la responsabilità egli stesso (paragrafo 2). "In maniera permanente e continuativa" è il motivo per cui una vacanza diventa un problema prima che il lotto successivo attenda il rilascio.

Il diritto tedesco ne trae la conseguenza al livello dell'autorizzazione. Ai sensi del § 14, comma 1, n. 1, AMG l'autorizzazione di fabbricazione può essere negata se non è presente almeno una persona con la competenza richiesta dal § 15 (persona qualificata ai sensi del § 14) responsabile dell'attività indicata nel § 19; ai sensi del n. 4, se la persona qualificata non può adempiere stabilmente agli obblighi che le incombono. La persona qualificata è dunque parte dell'autorizzazione, non una comunicazione accanto a essa. E il § 13, comma 1, terzo periodo, AMG chiarisce che l'obbligo di autorizzazione si applica per analogia al controllo sulla cui base viene dichiarato il rilascio del medicinale per l'immissione in commercio: il controllo di rilascio è fabbricazione soggetta ad autorizzazione.

La comunicazione sta nel § 20 AMG

L'obbligo di comunicare il cambio all'autorità grava sul titolare dell'autorizzazione, non sulla persona. § 20 AMG: il titolare dell'autorizzazione deve comunicare preventivamente all'autorità competente, con la documentazione a supporto, qualsiasi modifica di una delle indicazioni di cui al § 14, comma 1; in caso di cambio imprevisto della persona qualificata ai sensi del § 14 la comunicazione va fatta senza indugio. Il caso standard è dunque la comunicazione prima del cambio; solo il cambio imprevisto consente la comunicazione senza indugio a posteriori. La radice nel diritto dell'Unione è l'art. 46, lettera c), della direttiva: il titolare deve "comunicare preventivamente alle autorità competenti qualsiasi modificazione che desideri apportare ad una delle condizioni previste all'articolo 41; tuttavia, le autorità competenti sono informate senza indugio in caso di improvvisa sostituzione della persona qualificata di cui all'articolo 48".

Nella prassi questa comunicazione viene spesso attribuita al § 16 AMWHV. Lì non c'è. Il § 16 AMWHV è intitolato "Rilascio per l'immissione in commercio" e disciplina le condizioni alle quali la persona qualificata può rilasciare un lotto: solo secondo istruzioni redatte in anticipo e solo se conosce il prodotto e i procedimenti impiegati per la sua fabbricazione e il suo controllo (comma 1), e solo se sono soddisfatte quattro condizioni (comma 2): i protocolli di fabbricazione e di controllo sono firmati, informazioni essenziali come le condizioni di fabbricazione e i risultati dei controlli in process sono state considerate, la verifica documentale conferma la conformità alle specifiche incluso il confezionamento finale, e la conformità alla documentazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio è accertata. Il paragrafo non contiene una parola su una comunicazione all'autorità.

Chi può essere QP

L'art. 49, paragrafo 2, della direttiva richiede un diploma che attesti un ciclo di formazione universitaria "per un periodo minimo di quattro anni" in una di sei discipline scientifiche: "farmacia, medicina, medicina veterinaria, chimica, chimica e tecnologia farmaceutica, biologia". Bastano tre anni e mezzo se al ciclo segue un anno di formazione teorica e pratica con un tirocinio di almeno sei mesi in una farmacia aperta al pubblico. Il ciclo deve coprire dodici materie di base, dalla fisica sperimentale alla farmacognosia. Il paragrafo 3 aggiunge "una pratica di almeno due anni nelle attività di analisi qualitativa dei medicinali, di analisi quantitativa delle sostanze attive, di prove e verifiche necessarie per garantire la qualità dei medicinali, in una o più aziende che abbiano ottenuto l'autorizzazione di fabbricazione", cioè nel controllo qualità; la durata si riduce di un anno per un corso di cinque anni e di un anno e mezzo per un corso di sei.

Il § 15, comma 1, AMG lo recepisce: la competenza è dimostrata dall'abilitazione come farmacista o da un certificato di un corso universitario di almeno quattro anni in farmacia, chimica, chimica e tecnologia farmaceutica, biologia, medicina umana o veterinaria, insieme a un'attività pratica di almeno due anni nell'analisi qualitativa e quantitativa e in altre prove di qualità dei medicinali. Per emoderivati, sieri, vaccini, medicinali per terapie avanzate, radiofarmaci e sostanze attive i commi 3 e 3a fissano regole specifiche: al posto dell'attività pratica in analisi è richiesta un'attività nel rispettivo settore, due o tre anni a seconda del tipo di prodotto, per esempio tre anni in sierologia o microbiologia medica per sieri, vaccini e allergeni (comma 3, secondo periodo) e tre anni per i radiofarmaci (comma 3a, n. 5), ma due anni per i medicinali di terapia genica, i medicinali di terapia cellulare somatica e le sostanze attive (comma 3a, nn. 1, 2 e 6). Ai sensi del comma 4, l'attività pratica deve essere svolta in un'azienda con autorizzazione di fabbricazione di uno Stato UE o SEE o di uno Stato con accordo di mutuo riconoscimento. E ai sensi del comma 6, un'attività come persona qualificata verificata da un'autorità abilita anche nell'ambito di competenza di un'altra autorità, salvo che vi siano indizi fondati che la competenza finora acquisita non sia sufficiente per la nuova attività.

Cosa deve la QP per ogni lotto

L'art. 51, paragrafo 1, descrive l'obbligo con un inciso che rende possibile la QP esterna: la persona qualificata, "salvi i suoi rapporti con il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione", ha la responsabilità di vigilare affinché, per i medicinali fabbricati nello Stato membro, "ogni lotto di medicinali sia stato prodotto e controllato conformemente alle legislazioni vigenti in tale Stato membro e nell'osservanza delle condizioni previste per l'autorizzazione all'immissione in commercio" (lettera a)), e, per i medicinali provenienti da paesi terzi, "ogni lotto di fabbricazione importato sia stato oggetto in uno Stato membro di un'analisi qualitativa completa, di un'analisi quantitativa di almeno tutte le sostanze attive e di qualsiasi altra prova o verifica necessaria" (lettera b)). Assicura che siano apposte le caratteristiche di sicurezza di cui all'art. 54, lettera o). Ai sensi del paragrafo 3 lo attesta "in un registro o documento equivalente, previsto a tal fine", tenuto aggiornato via via che le operazioni sono effettuate e a disposizione dell'autorità almeno per cinque anni. Il § 19 AMG è la versione tedesca: la persona qualificata è responsabile che ogni lotto del medicinale sia stato fabbricato e controllato secondo le disposizioni sul commercio dei medicinali, e lo attesta per ogni lotto in un registro continuo o documento comparabile prima dell'immissione in commercio.

L'Annex 16, nella versione vigente dell'ottobre 2015 e in vigore dal 15 aprile 2016, dà contenuto a questo obbligo. I suoi General principles distribuiscono la responsabilità su due spalle: "The ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorisation holder (MAH). However, the QP is responsible for ensuring that each individual batch has been manufactured and checked in compliance with laws in force in the Member State where certification takes place, in accordance with the requirements of the marketing authorisation (MA) and with Good Manufacturing Practice (GMP)." Il rilascio del lotto ha quindi tre passi: la verifica di fabbricazione e controllo, la certificazione da parte della QP come "the quality release of the batch" e il trasferimento alle scorte vendibili, che in caso di sito diverso è regolato "in a written agreement between the sites".

Il punto 1.1 stabilisce chi può certificare: "Each batch of finished product must be certified by a QP within the EU before being released for sale or supply in the EU or for export. Certification can only be performed by a QP of the manufacturer and/or importer which are described in the MA." Una QP esterna deve dunque essere assegnata a un fabbricante o importatore indicato nell'autorizzazione all'immissione in commercio. Il punto 1.2 richiede "detailed knowledge of the steps for which they are taking responsibility" e una formazione continua dimostrabile su tipo di prodotto, processi, progresso tecnico e modifiche delle GMP; una QP che certifica senza inserimento nel sistema di qualità farmaceutico manca questo punto. Ai sensi del punto 1.4, per le fasi di fabbricazione eseguite in siti nell'UE, "each manufacturing site must have at least one QP"; in caso di fabbricazione parziale la QP del rispettivo sito conferma le proprie fasi (1.4.1), e la ripartizione delle responsabilità "must be defined in a document formally agreed by all parties", inclusa la competenza per la valutazione delle deviazioni (1.4.3).

Il punto 1.6 indica tre cose che la QP deve "personally ensure": che la certificazione sia "permitted under the terms of the MIA", che gli obblighi nazionali aggiuntivi siano soddisfatti e che la certificazione sia "recorded in a register or equivalent document". Il punto 1.7 elenca altri 21 punti (da 1.7.1 a 1.7.21) che "may be delegated to appropriately trained personnel or third parties", dove "the QP will need to rely on the pharmaceutical quality system and the QP should have on-going assurance that this reliance is well founded". Tra questi: l'intera catena di fornitura documentata (1.7.2), i rapporti di audit disponibili (1.7.3), "All manufacturing and testing processes remain in the validated state" (1.7.12), le indagini OOS e OOT concluse (1.7.16), gli accordi tecnici (1.7.18), l'autoispezione (1.7.19) e le caratteristiche di sicurezza (1.7.21). Fino alla certificazione il lotto resta nel sito di fabbricazione o viene spedito in quarantena a un altro sito approvato a tale scopo (4.1), con protezioni fisiche o elettroniche contro il trasferimento di lotti non certificati (4.2).

Sostituti, deviazioni e lotti da paesi terzi

Il § 16, comma 6, AMWHV delimita la sostituzione in modo stretto: in caso di impedimento di breve durata, in particolare per malattia o ferie, solo da parte di persone che possiedono la competenza di cui al § 15 AMG. Un sostituto senza tale competenza è quindi escluso. Nella fabbricazione a più stadi la persona qualificata può, ai sensi del comma 4, avvalersi delle conferme di altre persone qualificate nell'ambito di un sistema di qualità da lei riconosciuto, ma resta personalmente responsabile del rilascio del lotto nel suo insieme. Il titolare dell'autorizzazione deve consentire alla persona qualificata di svolgere il proprio compito e in particolare mettere a sua disposizione tutti i mezzi necessari (comma 7).

Certificare nonostante una deviazione è possibile ai sensi della sezione 3 dell'Annex 16, ma a condizioni: "Provided registered specifications … are met, a QP may consider confirming compliance or certifying a batch where an unexpected deviation concerning the manufacturing process and/or the analytical control methods from details contained within the MA and/or GMP has occurred. The deviation should be thoroughly investigated and the root cause corrected", se del caso con una variazione dell'autorizzazione; la valutazione passa dal quality risk management con la conclusione "that the impact is negligible" e considera l'inserimento nel programma di stabilità (3.1). Una certificazione con deviazioni aperte e senza valutazione documentata non è quindi coperta; lo è solo con specifiche registrate rispettate, dopo indagine e correzione della causa radice.

Per i lotti da paesi terzi si aggiunge l'obbligo di controllo dell'art. 51, paragrafo 1, lettera b); l'Annex 16, punto 1.5.4, lo ripete: "Unless an MRA or similar agreement is in place between the EU and the exporting country, the QP is also responsible for ensuring that the finished medicinal product batch has undergone in a Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active substances and all the other tests or checks necessary". Il campionamento nel paese terzo è ammesso solo con giustificazione documentata basata sul rischio, audit, studio comparativo e rianalisi periodica dopo l'importazione (1.5.5, 1.5.6). L'art. 51, paragrafo 2, consente l'esonero quando accordi con il paese esportatore garantiscono norme di fabbricazione almeno equivalenti e l'esecuzione dei controlli in quel paese. Nel diritto tedesco il § 17, comma 1, AMWHV richiede che il controllo ai sensi del § 14 sia stato eseguito nell'ambito di applicazione dell'AMG, con due eccezioni: per i prodotti provenienti da UE o SEE, se il controllo è stato eseguito lì secondo il diritto locale e sono allegati i resoconti di controllo firmati dalla persona qualificata (comma 2), e per le importazioni da paesi terzi se sono soddisfatte le condizioni del § 72a, comma 1, primo periodo, n. 1, AMG oppure il controllo è già stato eseguito in un altro Stato membro dell'UE e i relativi resoconti di controllo sono stati trasmessi (comma 3). Che il fabbricante del paese terzo produca dimostrabilmente secondo standard almeno equivalenti agli standard GMP fissati dall'Unione europea è ciò di cui la persona qualificata deve accertarsi ai sensi del § 16, comma 5, AMWHV, che si collega alla fabbricazione a più stadi o esternalizzata di cui al comma 4, per conoscenza personale o tramite conferma di altre persone sufficientemente competenti e idonee.

Cosa ne deriva per la pratica

Per un titolare di autorizzazione la cui QP se ne va, dai testi deriva una sequenza. Prima la comunicazione ai sensi del § 20 AMG, di regola prima del cambio, con la documentazione ai sensi del § 15 AMG per la persona che subentra. Poi il sostituto per il periodo di transizione, che ai sensi del § 16, comma 6, AMWHV può essere solo una persona con la competenza di cui al § 15 AMG. Per una QP esterna: la sua assegnazione al fabbricante o importatore indicato nell'autorizzazione all'immissione in commercio (Annex 16, punto 1.1), una ripartizione delle responsabilità formalmente concordata se sono coinvolte più QP (1.4.3), un inserimento documentato in prodotto, processi e sistema di qualità (1.2) e la messa a disposizione di tutti i mezzi necessari da parte del titolare (§ 16, comma 7, AMWHV). Per la merce importata: il controllo ai sensi dell'art. 51, paragrafo 1, lettera b), e del § 17 AMWHV, salvo che si applichi un'eccezione ai sensi dell'art. 51, paragrafo 2, o del § 72a AMG. E per ogni lotto: l'attestazione nel registro ai sensi del § 19 AMG e dell'Annex 16, punto 1.10, disponibile per almeno cinque anni.

La direttiva (UE) 2017/1572 integra la direttiva 2001/83/CE per quanto riguarda i principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione dei medicinali per uso umano e ha sostituito la direttiva 2003/94/CE; gli obblighi della persona qualificata restano negli articoli da 48 a 52 della direttiva 2001/83/CE stessa.

Entourage mette a disposizione Qualified Person esterne per la certificazione dei lotti, il controllo all'importazione e la copertura di una vacanza nella QP on Demand, e organizza la copertura di una funzione regolamentata non presidiata con accordo scritto nell'Interim & Functional Sourcing.