Cambio di fornitore in ambito GMP: che cosa richiedono i capitoli 5 e 7 prima del primo ordine

Negli acquisti un cambio di fornitore sembra una questione di condizioni. Nel rapporto di ispezione compare più tardi sotto altre voci: qualifica dei fornitori, gestione delle modifiche, controllo delle materie prime. La Guida GMP dell'UE conosce a malapena la parola acquisti; conosce invece l'approvvigionamento come parte del sistema di qualità farmaceutico.

Questo contributo legge sul testo i punti che entrano in gioco: il capitolo 1.4 e il capitolo 5 della Guida nella versione in vigore dal 1 marzo 2015, il capitolo 7 nella versione del 31 gennaio 2013, l'articolo 46 della direttiva 2001/83/CE e l'articolo 12 della direttiva (UE) 2017/1572, più ICH Q10 e il parallelo statunitense in 21 CFR 211.84.

Dove si trova l'approvvigionamento nella Guida

Il capitolo 1 descrive che cosa un sistema di qualità farmaceutico deve garantire, e nomina l'approvvigionamento in due punti. Secondo il punto 1.4 (vi) vanno predisposte misure «for the manufacture, supply and use of the correct starting and packaging materials, the selection and monitoring of suppliers and for verifying that each delivery is from the approved supply chain». Secondo il punto 1.4 (vii) devono esistere processi che assicurino la gestione delle attività esternalizzate.

Altri due punti dello stesso elenco riguardano il cambio di fornitore. Il punto 1.4 (xii) richiede la valutazione prospettica delle modifiche pianificate e la loro approvazione prima dell'attuazione, «taking into account regulatory notification and approval where required». Il punto 1.4 (xiii) richiede, dopo l'attuazione, una valutazione che confermi il raggiungimento degli obiettivi di qualità e l'assenza di effetti indesiderati sulla qualità del prodotto.

I dettagli stanno nel capitolo 5 sotto il titolo «Starting materials», punti da 5.27 a 5.36. Il frontespizio della versione del 1 marzo 2015 indica il motivo della modifica: le sezioni da 27 a 30 sono state ampliate per riflettere l'obbligo giuridico dei titolari dell'autorizzazione di fabbricazione di garantire che i principi attivi siano prodotti secondo le GMP, compresa la tracciabilità della catena di fornitura.

L'obbligo giuridico sta nell'articolo 46, lettera f, della direttiva 2001/83/CE. Il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione può utilizzare soltanto principi attivi fabbricati secondo le GMP e distribuiti secondo le GDP, e lo verifica effettuando audit presso i siti di fabbricazione e di distribuzione dei produttori e dei distributori dei principi attivi. L'audit lì è la via di verifica prescritta, non una raccomandazione.

La stessa lettera richiede per gli eccipienti una valutazione formalizzata del rischio, con cui il fabbricante accerta quali buone prassi di fabbricazione siano appropriate per il singolo eccipiente. La lettera h lo obbliga a verificare la registrazione dei produttori, importatori e distributori di principi attivi, la lettera i a verificare l'autenticità e la qualità di principi attivi ed eccipienti.

Che cosa richiedono i punti da 5.27 a 5.30 all'anagrafica fornitori

Il punto 5.27 riassume l'obbligo in una frase: «The selection, qualification, approval and maintenance of suppliers of starting materials, together with their purchase and acceptance, should be documented as part of the pharmaceutical quality system.» Il livello di supervisione segue il rischio del singolo materiale, misurato su origine, processo di fabbricazione, complessità della filiera e impiego nel medicinale.

Due frasi del punto 5.27 vengono trascurate nel lavoro quotidiano. Le evidenze a supporto di ogni approvazione di fornitore e materiale vanno conservate, e il personale coinvolto deve avere «a current knowledge of the suppliers, the supply chain and the associated risks». Un'anagrafica fornitori con valutazioni più vecchie dell'ultima riorganizzazione del fornitore non soddisfa più il secondo criterio.

L'ultima frase del punto 5.27 dà la direzione agli acquisti: «Where possible, starting materials should be purchased directly from the manufacturer of the starting material.» Chi acquista tramite un distributore ha bisogno di una motivazione registrata nel sistema di qualità e di una catena di fornitura documentata fino al produttore.

Il punto 5.28 richiede che i requisiti di qualità siano discussi e concordati con il fornitore. Produzione, prove e controlli, movimentazione, etichettatura, confezionamento, distribuzione, reclami, richiami e rifiuto «should be documented in a formal quality agreement or specification». Il testo ammette dunque entrambi gli strumenti, quality agreement o specifica; quale sia appropriato discende dalla classificazione del rischio secondo 5.27.

Per i principi attivi il punto 5.29 porta nella Guida gli audit dell'articolo 46, lettera f. La catena di fornitura va resa tracciabile dai materiali di partenza del principio attivo fino al medicinale finito; i rischi connessi vanno valutati formalmente e verificati periodicamente. Gli audit si svolgono presso produttori e distributori; il rapporto «should fully reflect what was done and seen on the audit with any deficiencies clearly identified».

Gli audit successivi si svolgono «at intervals defined by the quality risk management process». La Guida non indica una cadenza; richiede che la cadenza derivi dalla valutazione del rischio e sia motivata. Un piano di audit che visita tutti i fornitori con la stessa frequenza manca proprio di questa motivazione.

Per gli eccipienti il punto 5.29 rinvia alle linee guida 2015/C 95/02 della Commissione del 19 marzo 2015. Esse richiedono per ogni eccipiente e produttore una valutazione del rischio che classifichi la sostanza, ad esempio, come rischio basso, medio o alto, che ancori la valutazione nel sistema di qualità e che tenga la documentazione in sito a disposizione degli ispettori GMP. Per i medicinali autorizzati andava eseguita entro il 21 marzo 2016.

Il punto 5.30 chiude la catena al ricevimento merci. Ogni consegna va controllata per l'integrità dei contenitori e per la corrispondenza «between the delivery note, the purchase order, the supplier's labels and approved manufacturer and supplier information maintained by the medicinal product manufacturer». Un cambio di fornitore deciso negli acquisti e non riportato nel sistema di qualità emerge qui, se l'elenco dei produttori approvati è aggiornato. Se non lo è, non emerge.

Controllo ridotto: perché il cambio azzera la storia

Il punto 5.35 chiarisce la responsabilità: il fabbricante del medicinale finito è responsabile del controllo delle materie prime secondo il dossier di autorizzazione. Può utilizzare risultati parziali o completi del produttore approvato della materia prima, «but must, as a minimum, perform identification testing of each batch according to Annex 8». Il controllo di identità di ogni lotto resta quindi in ogni caso al fabbricante del medicinale.

Il punto 5.36 elenca cinque condizioni alle quali il resto del controllo può appoggiarsi al fornitore. I controlli sulla distribuzione devono garantire che i risultati delle prove valgano ancora per il materiale consegnato. Il sito che esegue le prove va sottoposto ad audit a intervalli basati sul rischio. Il certificato di analisi deve essere firmato da una persona designata con qualifica ed esperienza adeguate.

La quarta condizione è il cuore di questo contributo. Il fabbricante del medicinale ha bisogno di «appropriate experience in dealing with the starting material manufacturer (including experience via a supplier) including assessment of batches previously received and the history of compliance before reducing in-house testing». Esperienza e storia si riferiscono al produttore concreto. Un nuovo fornitore non le porta con sé, anche se il precedente le aveva.

La quinta condizione resta attiva finché si controlla in forma ridotta: a intervalli basati sul rischio va eseguita un'analisi completa da confrontare con il certificato del fornitore. Se emerge una discrepanza segue un'indagine, e «the acceptance of certificates of analysis from the material manufacturer or supplier should be discontinued until these measures are completed».

Per il cambio di fornitore significa: con il nuovo fornitore il controllo riparte nell'estensione prevista dal dossier, e il controllo ridotto torna possibile solo quando audit, prassi dei certificati e storia dei lotti esistono per lui. Lo stesso punto richiede di considerare «any significant change in the manufacturing or testing processes». Un produttore che cambia processo è, per il punto 5.36 (iv), in parte un nuovo produttore.

La regola statunitense corre in parallelo. Secondo 21 CFR 211.84(d)(2) un rapporto di analisi del fornitore può essere accettato al posto del controllo proprio, «provided that at least one specific identity test is conducted on such component by the manufacturer, and provided that the manufacturer establishes the reliability of the supplier's analyses through appropriate validation of the supplier's test results at appropriate intervals». Anche 211.84(b) dimensiona il campionamento su «the past quality history of the supplier».

Capitolo 7: il contratto prima di esternalizzare

Dal 31 gennaio 2013 il capitolo 7 porta il titolo «Outsourced Activities», perché secondo il frontespizio deve coprire tutte le attività GMP esternalizzate, oltre la produzione e l'analisi per conto terzi. Il principio richiede che ogni attività di questo tipo sia «appropriately defined, agreed and controlled», e: «There must be a written Contract between the Contract Giver and the Contract Acceptor which clearly establishes the duties of each party.»

Gli obblighi del committente stanno nei punti da 7.4 a 7.8. Il suo sistema di qualità comprende il controllo e il riesame di tutte le attività esternalizzate; è «ultimately responsible». Prima dell'esternalizzazione valuta «the legality, suitability and the competence of the Contract Acceptor». Poi ne monitora le prestazioni, riesamina registrazioni e risultati e si assicura che prodotti e materiali consegnati siano stati lavorati secondo GMP e autorizzazione.

Per l'esecutore valgono i punti da 7.9 a 7.13. Non può affidare a terzi il lavoro ricevuto «without the Contract Giver's prior evaluation and approval of the arrangements», e non può introdurre «unauthorized changes, outside the terms of the Contract» che possano compromettere la qualità dell'attività esternalizzata. Deve sapere che le attività esternalizzate possono essere ispezionate.

I punti 7.14 e 7.15 descrivono il contratto stesso. Le parti tecniche vanno redatte da persone che conoscono l'attività esternalizzata e le GMP. Il contratto deve descrivere chiaramente chi svolge ciascuna fase; l'elenco nomina gestione della conoscenza, trasferimento tecnologico, catena di fornitura, subappalto, «quality and purchasing of materials», prove e rilascio dei materiali, produzione e controlli di qualità. L'acquisto dei materiali rientra quindi espressamente nel contenuto obbligatorio di un contratto sulle attività esternalizzate.

I punti 7.16 e 7.17 assicurano l'accesso. Tutte le registrazioni relative all'attività esternalizzata, compresi i campioni di riferimento, restano presso il committente o a sua disposizione. Il contratto deve consentire al committente di sottoporre ad audit le attività esternalizzate, «performed by the Contract Acceptor or his mutually agreed subcontractors». Oltre non va il testo; altri subappaltatori non entrano affatto nella catena senza la previa valutazione e approvazione del committente secondo 7.11.

La direttiva (UE) 2017/1572 del 15 settembre 2017 rivolge lo stesso requisito agli Stati membri come norma giuridica; disciplina la fabbricazione per conto terzi, non l'acquisto di materiali. Secondo l'articolo 12, paragrafo 1, gli Stati membri assicurano che per ogni operazione di fabbricazione o di importazione eseguita per conto terzi e per ogni operazione connessa sia concluso un contratto scritto.

Secondo il paragrafo 3 l'esecutore non può subappaltare a terzi alcun lavoro affidatogli senza l'autorizzazione scritta del committente. Il paragrafo 4 lo sottopone alle ispezioni ai sensi dell'articolo 111 della direttiva 2001/83/CE.

ICH Q10 condensa la stessa logica nella sezione 2.7 per esternalizzazione e materiali acquistati. Il sistema di qualità «extends to the control and review of any outsourced activities and quality of purchased materials», e l'azienda resta «ultimately responsible».

Quattro elementi: valutare l'idoneità prima della selezione, definire responsabilità e canali di comunicazione e, per le attività esternalizzate, fissarli in un accordo scritto, monitorare prestazioni e qualità dei materiali, e verificare che i materiali in ingresso provengano «from approved sources using the agreed supply chain».

Il cambio di fornitore come modifica

La Guida non conosce il cambio di fornitore come concetto a sé; esso si scompone in tre operazioni che stanno in tre punti diversi. La prima è la qualifica del nuovo fornitore secondo i punti da 5.27 a 5.29, con classificazione del rischio, audit o valutazione del rischio degli eccipienti, quality agreement o specifica, e con l'inserimento nell'elenco dei produttori approvati contro cui il ricevimento merci verifica secondo 5.30.

La seconda è la modifica stessa. Secondo il punto 1.4 (xii) viene valutata e approvata prima dell'attuazione, secondo il punto 1.4 (xiii) verificata nei suoi effetti dopo. L'Annex 15 punto 11.2 nomina espressamente le modifiche alle materie prime tra i casi per cui devono esistere procedure scritte di change control, e il punto 5.25 richiede la convalida delle modifiche significative «including any change in equipment or materials, which may affect product quality and/or the reproducibility of the process».

La terza operazione riguarda il dossier. Se il produttore del principio attivo o di un'altra materia prima è indicato nei documenti di autorizzazione, il suo cambio è una variazione dell'autorizzazione ai sensi del regolamento (CE) n. 1234/2008, e il punto 1.4 (xii) richiede che la notifica o l'approvazione regolatoria entri nella valutazione. La categoria della variazione dipende dal caso e va chiarita prima del cambio, non dopo la prima consegna.

Ciò che si rompe nella prassi è l'ordine tra le tre operazioni e il contratto commerciale. Se il contratto di fornitura viene firmato prima che esistano audit e quality agreement, gli acquisti negoziano condizioni per un fornitore i cui obblighi di qualità nessuno ha ancora definito. Il punto 7.5 colloca espressamente la valutazione prima dell'esternalizzazione, e il punto 5.28 colloca l'accordo sui requisiti di qualità prima della consegna.

Dispositivi medici e IVD: punto 7.4 e MDR articolo 10, paragrafo 9

Per i fabbricanti di dispositivi medici e di diagnostici in vitro la Guida GMP dell'UE non si applica. L'approvvigionamento lì sta nel punto 7.4 della ISO 13485:2016, intitolato ufficialmente «Approvvigionamento», e nel regolamento (UE) 2017/745. Il suo articolo 10, paragrafo 9, lettera d, annovera nel sistema di gestione della qualità la gestione delle risorse, compresa la selezione e il controllo dei fornitori e dei subappaltatori.

Negli Stati Uniti il 21 CFR Part 820 rinvia dal 2 febbraio 2026 alla ISO 13485:2016; la precedente sezione 820.50 sui purchasing controls è così sostituita dal punto 7.4. Chi produce per entrambi i mercati gestisce dunque il controllo dei fornitori secondo una sola norma, e il testo di quella norma non è stato letto per questo contributo; le affermazioni qui si basano sul regolamento e sui titoli dei punti.

Una ricerca che nel settembre 2026 ha portato a queste pagine chiedeva quale fornitore di materia prima qualificare al meglio per una nuova linea di produzione di dispositivi medici. Il regolamento non dà in risposta una classifica; l'articolo 10, paragrafo 9, lettera d, richiede la selezione e il controllo dei fornitori e dei subappaltatori come parte del sistema di gestione della qualità e non indica un criterio.

Che la profondità di questo controllo segua l'influenza del fornitore sulla conformità del dispositivo è, nella nostra lettura, la logica del punto 5.27 della Guida GMP: supervisione proporzionata al rischio del materiale.

Per una nuova linea significa: prima si stabilisce quali materiali determinano la sicurezza e le prestazioni del dispositivo, poi per quei fornitori si sceglie il livello più profondo di qualifica, con audit e accordo di qualità, e per gli altri un livello più leggero, motivato. Il fornitore con il prezzo migliore o il tempo di consegna più breve è in quell'esercizio un candidato come gli altri.

Che cosa deve esistere prima del primo ordine

Dai punti letti deriva una sequenza che deve essere completata prima del primo ordine al nuovo fornitore. Primo, la classificazione del rischio del materiale secondo 5.27 e, per gli eccipienti, la valutazione formalizzata del rischio secondo 2015/C 95/02; da entrambe discende se basti un quality agreement o una specifica e con quale frequenza si faccia audit.

Secondo, per i principi attivi, l'audit presso il sito di fabbricazione e di distribuzione secondo l'articolo 46, lettera f, e il punto 5.29, con un rapporto che mostri che cosa è stato visto e con azioni attuate sui rilievi. Terzo, l'accordo secondo 5.28, un quality agreement o una specifica a seconda della classificazione del rischio.

Se il fornitore esegue anche un'attività GMP per conto terzi, come prove o fabbricazione, si aggiunge il contratto secondo il capitolo 7 e l'articolo 12 della direttiva (UE) 2017/1572, con l'attribuzione di ogni fase, il divieto di subappalto senza autorizzazione scritta e il diritto di audit presso i subappaltatori concordati.

Quarto, il change control secondo il punto 1.4 (xii) e l'Annex 15 punto 11, compresa la domanda se il dossier vada modificato. Quinto, l'aggiornamento dell'elenco dei produttori e fornitori approvati contro cui il ricevimento merci verifica secondo 5.30. Sesto, il piano dei controlli: con il nuovo fornitore vale l'estensione completa del dossier finché audit, prassi dei certificati e storia dei lotti secondo 5.36 non sostengono un controllo ridotto.

Solo dopo tocca al prezzo. Suona come un'inversione dell'approvvigionamento abituale, e lo è: la Guida colloca l'accordo sui requisiti di qualità nel punto 5.28 e la valutazione dell'esecutore nel punto 7.5 prima della consegna e dell'esternalizzazione. Una funzione acquisti che adotta quest'ordine nella descrizione dei propri processi trasforma il cambio di fornitore in un percorso documentato invece che in un rilievo.