Meeting FDA e Scientific Advice EMA: quale orologio corre per quale domanda

Un incontro con l'autorità comincia con un calcolo di calendario. Chi vuole un end-of-phase 2 meeting con la FDA deposita il meeting package almeno 50 giorni prima della data; chi cerca una risposta scritta a una domanda di Type D lo invia insieme alla richiesta. Presso l'EMA la decisione tra 40 e 70 giorni cade al giorno 30 della procedura, e la fase di pianificazione che la precede dura altri 20-45 giorni.

Questo contributo segue le scadenze delle due autorità lungo il testo: la guidance FDA sui meeting formali nella versione definitiva di agosto 2026 e la guida EMA per i richiedenti nella revisione 16.

Quali sei tipi di meeting distingue la FDA da agosto 2026

La guidance «Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products» è definitiva dal 13 agosto 2026 (91 FR 52305). Sostituisce la bozza del 22 settembre 2023 e si applica a medicinali e prodotti biologici di competenza di CDER e CBER.

Secondo la sezione I non copre le domande per generici, le domande per biosimilari compresi quelli intercambiabili e le sottomissioni per dispositivi medici; la nota 4 esclude i meeting con l'Office of Generic Drugs, l'Office of Compliance e l'Office of Prescription Drug Promotion.

La sezione III elenca sei tipi. L'avviso nel Federal Register indica come modifiche rispetto alla bozza scenari aggiuntivi per il Type D, un chiarimento su INTERACT e nuove indicazioni sui formati che la FDA può concedere. I tipi in sé erano già previsti nella bozza e nel quadro PDUFA VII.

Due regole della sezione VI accompagnano la tabella. Le richieste di Type B e Type B (EOP) vengono accolte se il richiedente si trova nello stadio di sviluppo adeguato; una richiesta EOP2 che annuncia l'assenza nel briefing document dei dati di efficacia e sicurezza della fase 2 sarà, secondo il testo della guidance, probabilmente respinta.

E la FDA concede di norma un solo meeting per ciascun tipo B per domanda o per gruppo di prodotti strettamente collegati. Fanno eccezione i prodotti breakthrough therapy e RMAT e le questioni non collegate, per esempio un meeting separato sulla produzione quando il suo calendario diverge da quello clinico.

Quali scadenze dipendono da quale tipo

La guidance distribuisce le scadenze su quattro tabelle e sull'appendice. Tutti i valori sono giorni di calendario e obiettivi procedurali della FDA dal commitment letter PDUFA VII per gli anni fiscali dal 2023 al 2027, non termini di legge; la guidance stessa dice nella sezione I che le sue raccomandazioni non creano obblighi giuridicamente esigibili.

Per Type B (EOP), Type C, Type D e INTERACT la sezione VIII fissa un termine di ritorno: il richiedente comunica alla FDA entro 3 giorni di calendario dalla ricezione delle risposte preliminari se il meeting serve ancora, e invia poi un'agenda rivista che separa le domande risolte da quelle ancora da discutere. Per Type A e Type B vale «il prima possibile».

Un meeting annullato a quel punto non va perduto: le risposte preliminari diventano le risposte definitive e il verbale ufficiale.

Due note della tabella 4 spostano il termine del package quando la FDA fissa una data anticipata. Se la data di un meeting Type B (EOP) cade prima di 70 giorni dalla ricezione della richiesta, il package è dovuto non prima di 6 giorni di calendario dopo il termine di risposta di 14 giorni; per il Type C sotto i 75 giorni, non prima di 7 giorni dopo il termine di 21 giorni.

Se il richiedente propone una data oltre la finestra PDUFA, la FDA dovrebbe calendarizzare entro 14 giorni di calendario da quella data (sezione VI.B).

Dopo il meeting l'orologio continua. La FDA trasmette il verbale definitivo entro 30 giorni di calendario dal meeting; per INTERACT le risposte preliminari vengono annotate e rinviate entro 30 giorni se il parere è cambiato nel colloquio. In caso di risposta scritta, è questa stessa a fungere da verbale.

Le domande di chiarimento sul verbale o sulla risposta scritta vanno alla FDA come «Request for Clarification» entro 20 giorni di calendario dalla ricezione, e la FDA risponde a sua volta entro 20 giorni di calendario. Nuove domande o nuove proposte non sono ammesse e portano a una nuova richiesta.

Type D o Type C: dove passa il confine

Il Type D è il tipo per la singola domanda aperta dopo un meeting, per la questione circoscritta con poche sottodomande e per la domanda generale su un approccio di sviluppo innovativo che non richiede una consulenza estesa. La guidance traccia il confine su due numeri: al massimo due temi focalizzati, e i temi non devono richiedere input da più di tre discipline o division. Come esempio di estensione cita da tre a cinque domande in totale.

Chi ha più di due temi, o un singolo tema molto complesso con molte domande, dovrebbe secondo il testo richiedere un meeting di Type C. Più richieste di Type D ravvicinate nel tempo al posto di un unico meeting di Type B o Type C sono espressamente non volute.

Se l'ambito è comunque ampio, se la richiesta coinvolge più di tre discipline, una risposta tra centri diversi o un'ulteriore verifica regolatoria, la FDA comunica che convertirà il meeting in Type B o Type C. Il richiedente può ritirare la richiesta o accettare la conversione senza ripresentarla.

Gli esempi della sezione III.E mostrano a che cosa serve il tipo: una domanda specifica su un aspetto di un disegno di studio complesso o innovativo, una domanda sulla presentazione dei dati dopo un pre-BLA o pre-NDA meeting, una domanda di follow-up su un punto nuovo emerso da un colloquio precedente, una domanda su un singolo elemento di un disegno di fase 3 già discusso.

Si aggiungono le domande su un protocollo non clinico dopo il pre-IND meeting e il chiarimento di pochi commenti provenienti da un meeting tenuto più di 20 giorni di calendario prima. Il vantaggio sta nell'orologio: 14 giorni per la risposta alla richiesta e 50 giorni per la data, invece di 21 e 75 per il Type C.

INTERACT: la finestra prima del pre-IND meeting

INTERACT sta per «Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CDER and CBER ProducTs» ed è pensato, secondo la sezione III.F, per prodotti e programmi nuovi nei quali una domanda precoce ritarderebbe altrimenti la prima somministrazione nell'uomo.

La guidance cita come esempi la scelta dei modelli non clinici e il disegno degli studi di tossicologia IND-enabling per nuove piattaforme, le domande su tecnologie di produzione complesse, le strategie di test sulla sicurezza del prodotto prima di un first-in-human trial, i dispositivi innovativi usati in combinazione con un medicinale e l'impiego di New Approach Methodologies.

La finestra è stretta. I meeting INTERACT si tengono di norma prima di un pre-IND meeting; chi ha già avuto un pre-IND meeting o ha depositato un IND è, secondo il testo, nel tipo sbagliato. È richiesto anche che il richiedente abbia già scelto un prodotto sperimentale concreto o una strategia di derivazione prima di presentare la richiesta.

E INTERACT risponde a domande per le quali non esiste ancora una guidance o altra informazione scritta della FDA; per tutto il resto la guidance rimanda alle fonti disponibili.

L'orologio è lo stesso del Type C: 21 giorni per la risposta, 75 giorni per la data, meeting package con la richiesta, risposte preliminari 5 giorni prima. Ciò che cambia è il seguito: al posto di un verbale la FDA annota le proprie risposte preliminari e le rinvia entro 30 giorni se il parere è cambiato nel colloquio.

Risposta scritta al posto del meeting: chi decide

La sezione IV conosce quattro formati: ibrido in presenza, virtuale con telecamera, teleconferenza e Written Response Only. Il richiedente può chiedere qualsiasi formato per qualsiasi tipo, ma è la FDA a stabilire tipo e formato.

La tabella 3 divide i tipi in due gruppi. Per Type A, Type B tranne il pre-IND e Type B (EOP) la FDA concede una risposta scritta solo se il richiedente l'ha chiesta. Per il pre-IND meeting, Type C, Type D e INTERACT la FDA può concedere una risposta scritta indipendentemente dal formato richiesto.

Per questo secondo gruppo la sezione VI indica la via di ritorno al colloquio: il richiedente può motivare in una comunicazione successiva alla division perché serve un meeting, e la FDA valuta se cambiare il formato. Secondo la tabella 2 le scadenze della risposta scritta coincidono con quelle di calendarizzazione del tipo di meeting corrispondente.

Nel meeting stesso presiede un funzionario FDA, le registrazioni audio e video sono vietate, e le presentazioni del richiedente sono, secondo la sezione X, di norma superflue perché l'informazione deve stare nel meeting package. Se una presentazione contiene più di una piccola quantità di materiale nuovo non incluso nel package, la FDA può non essere in grado di commentarlo. Il riepilogo degli accordi alla fine spetta di regola al richiedente; la FDA integra e riporta i punti nel verbale.

Che cosa regge la richiesta: non più di dieci domande

La sezione V richiede nella richiesta il formato, la data in cui arriverà il meeting package, una breve esposizione di scopo e contesto con una tabella dei risultati principali, un'agenda con i tempi stimati, l'elenco dei partecipanti del richiedente inclusi consulenti e interpreti e i partecipanti FDA desiderati.

Si aggiungono numero di domanda, nome del prodotto, struttura, percorso regolatorio proposto (505(b)(1), 505(b)(2), 351(a)), indicazione, tipo di meeting, risultati attesi, piani pediatrici, piano di human factors, informazioni sul prodotto combinato, proposte di data e l'elenco delle domande.

L'elenco delle domande è secondo il testo una delle parti più importanti della richiesta, perché su di esso la FDA misura la competenza necessaria e la fattibilità nella finestra temporale del tipo. Si raccomandano al massimo dieci domande sottodomande incluse, ciascuna con il proprio numero e raggruppate per disciplina, con una breve spiegazione di contesto e scopo. Chi desidera partecipanti FDA aggiuntivi non necessari alla risposta dovrebbe motivarlo e dire se una data successiva è accettabile.

Il meeting package ripete le indicazioni della richiesta e aggiunge, secondo la sezione VII.C, la storia dello sviluppo con i precedenti contatti FDA, le modifiche sostanziali del piano, lo stato attuale, le domande definitive e i dati per disciplina e domanda. Protocolli, rapporti di studio completi e dati grezzi non vi appartengono; sono richiesti risultati riassunti con quantificazione, gli endpoint e l'indicazione se endpoint o analisi siano stati modificati durante lo studio.

Per un meeting EOP2 la guidance indica il contenuto minimo: studi controllati sulla relazione dose-risposta, dati di efficacia e sicurezza della fase 2, gli studi di fase 3 previsti con popolazione, criteri di inclusione, disegno, motivazione del margine di non inferiorità, posologia, endpoint, monitoraggio della sicurezza e analisi comprese le analisi ad interim e gli elementi adattivi.

Un package in ritardo o gravemente insufficiente è, secondo la sezione IX, motivo di annullamento del meeting; una richiesta successiva vale allora come nuova richiesta con un nuovo orologio. Un rinvio invece non richiede una nuova richiesta. Tra i motivi di rinvio la guidance cita un package voluminoso nonostante il deposito puntuale, domande o dati inviati dopo il package e l'indisponibilità di partecipanti essenziali.

E presso l'EMA: 40 o 70 giorni, decisi al giorno 30

La base giuridica dello Scientific Advice è l'art. 57, par. 1, lett. n) del regolamento (CE) n. 726/2004: tra i compiti dell'Agenzia rientra la consulenza alle imprese sullo svolgimento delle varie prove e sperimentazioni necessarie a dimostrare qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali. La guida EMA/4260/2001 Rev. 16 del 26 marzo 2025 chiarisce che il parere può essere richiesto per tutti i medicinali per uso umano, a prescindere dall'ammissibilità alla procedura centralizzata.

La protocol assistance è la forma prevista per i medicinali orfani ai sensi dell'art. 6 del regolamento (CE) n. 141/2000. Lì si aggiungono le domande sul significant benefit e sulla similarità con altri medicinali orfani, sulle quali oltre al CHMP si pronuncia il COMP.

La procedura ha, secondo la domanda 24 della guida, due fasi. Nella fase di pianificazione il richiedente deposita tramite IRIS una bozza del briefing document, circa 45 giorni prima dell'avvio se desidera un incontro preparatorio, circa 20 giorni senza. L'Agenzia esamina procedure precedenti, EPAR e pareri già resi, nomina esperti e invia commenti; il richiedente rivede, e intorno al giorno meno 5 il pacchetto viene validato.

Con il giorno 0 inizia la fase di valutazione. Al giorno 20 sono disponibili i primi rapporti dei due coordinatori della Scientific Advice Working Party, al giorno 30 la SAWP discute i punti controversi e decide se il parere può essere adottato al giorno 40 o se serve un discussion meeting. L'Agenzia comunica la decisione al termine della stessa riunione SAWP; il richiedente dovrebbe tenere disponibili i propri esperti intorno al giorno 60.

Senza meeting i coordinatori inviano al giorno 33 il rapporto congiunto e il CHMP adotta l'advice letter al giorno 40. Con meeting il colloquio si tiene intorno al giorno 60, il rapporto congiunto segue al giorno 63 e l'advice letter al giorno 70.

Chi viene invitato riceve un elenco dei punti, separati tra quelli da chiarire a voce e quelli da rispondere per iscritto in anticipo, e può aggiungere punti propri al più tardi una settimana prima del meeting, purché riguardino la richiesta depositata.

Il verbale funziona diversamente dalla FDA. Il richiedente presenta i propri minutes 2 giorni lavorativi dopo il discussion meeting; valgono come sua memoria dell'incontro e non vengono approvati dalla SAWP. Ciò che conta è l'advice letter del CHMP.

Vincolante non è neppure quello: secondo la domanda 26 il parere non vincola né l'Agenzia né il richiedente rispetto a una futura domanda di autorizzazione. Nello stesso passaggio la guida dice che in sede di valutazione si tiene conto di quanto il parere sia stato seguito e che gli scostamenti devono essere ben motivati.

Secondo la pagina di sintesi EMA ogni rapporto di valutazione concluso dopo il 1 gennaio 2019 contiene una sintesi delle domande, dei punti chiave del parere e l'indicazione se lo sviluppatore vi si sia attenuto.

Ciò a cui l'EMA non risponde sta anch'esso sulla pagina di sintesi: classificazione ATMP, ammissibilità PRIME, accelerated assessment e uso compassionevole seguono procedure proprie; le questioni di natura puramente regolatoria non rientrano nello Scientific Advice; e se i dati esistenti bastino per una domanda è una questione per quella domanda.

L'esempio della pagina tocca l'interfaccia con la FDA: «Are the non-clinical data adequate to support a first-in-human study?» non è, secondo l'EMA, una domanda da Scientific Advice, ma una domanda della clinical trial application sotto competenza dell'autorità nazionale. Presso la FDA, al contrario, il disegno degli studi di tossicologia IND-enabling è un caso tipico per INTERACT. La domanda di disegno in sé (quali modelli, quali endpoint) l'EMA la accetta come aspetto non clinico; la domanda di adeguatezza no.

Che cosa ne segue per la preparazione

Il calcolo parte dal punto decisionale del progetto e corre all'indietro. Per un meeting EOP2 tra richiesta e data passano fino a 70 giorni, il package deve essere pronto 50 giorni prima della data e i dati di fase 2 devono esservi riassunti; chi presenta la richiesta prima che i dati siano consolidati rischia il rigetto ai sensi della sezione VI.

Per una singola domanda di follow-up dopo quel meeting il Type D con 50 giorni è la via più rapida, ma solo se la domanda sta in due temi e tre discipline.

Sul lato EMA la fase di pianificazione decide la durata complessiva. Un incontro preparatorio costa circa 25 giorni di anticipo in più, ma porta la list of comments dell'Agenzia sul briefing document prima che l'orologio parta. Dopo, 40 giorni sono il caso normale senza meeting e 70 con; chi vuole interrogare entrambe le autorità in parallelo trova nella guida l'indicazione che i discussion meeting sono previsti di default nel parallel EMA-FDA advice.

Da entrambe le parti il documento scritto dal richiedente è il vero lavoro: presso la FDA l'elenco numerato di non più di dieci domande e il package ordinato secondo l'agenda, presso l'EMA il briefing document con domande e risposte proposte. Ciò che manca lì manca nel verbale, e ciò che manca nel verbale si recupera solo entro 20 giorni di calendario come domanda di chiarimento.